L'évolution de la leucémie est déjà écrite dès son apparition au moment du diagnostic
Des chercheurs de l'IDIBAPS-Clínic Barcelona ont coordonné une étude visant à identifier les mécanismes qui déterminent l'évolution de la leucémie, ses rechutes après traitement et sa transformation en un lymphome très agressif au stade final chez certains patients.
L'étude, publiée dans la revue Nature Medicine, et financée par une subvention d'un million d'euros de l'appel CaixaResearch pour la recherche en santé, montre que les cellules qui provoquent une rechute après le traitement et qui conduiront à la transformation de la leucémie en une tumeur très agressive peuvent déjà être détectées en très petites quantités au début de la maladie, plusieurs années avant que ces complications ne deviennent cliniquement apparentes. Les résultats de ces travaux modifient l'idée que l'on se faisait jusqu'à présent du mode d'évolution de la leucémie.
L'article a été coordonné par le Dr Elías Campo, directeur de l'IDIBAPS, chef du groupe Pathologie moléculaire des néoplasmes lymphoïdes et chef de groupe du CIBERONC, et le Dr Ferran Nadeu, chercheur post-doctoral à l'IDIBAPS et au CIBERONC. Les premiers coauteurs de l'article sont, outre Ferran Nadeu, Romina Royo, chercheuse au Barcelona Supercomputing Center - Centro Nacional de Supercomputación (BSC-CNS) ; Ramon Massoni-Badosa, chercheur au Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG-CRG) ; Heribert Playa-Albinyana, chercheur à l'IDIBAPS et au CIBERONC ; et Beatriz Garcia-Torre, chercheuse à l'IDIBAPS.
Jusqu'à présent, on pensait que la leucémie progressait parce que ses cellules évoluaient au fil du temps et se transformaient en tumeurs plus agressives parce qu'elles acquéraient progressivement des altérations dans leur génome qui les rendaient plus résistantes au traitement. Les nouveaux travaux montrent que certaines cellules leucémiques ont déjà acquis ces altérations au début de la maladie, mais qu'elles se trouvent en très petites quantités. Au fur et à mesure de l'évolution de la maladie, ces cellules plus malignes vont augmenter et sélectionner progressivement les complications cliniques plusieurs années après le début de la maladie. "C'est comme si la cellule souche de la leucémie avait engendré de très nombreuses graines filles dès le début de la maladie, chacune présentant des altérations différentes qui lui permettront de se développer à l'avenir, lorsque les conditions seront plus propices", explique Elías Campo.
Ces observations confirment la théorie dite du "Big Bang" de l'évolution du cancer, selon laquelle la cellule maligne d'origine se multiplie rapidement en un grand nombre de cellules filles très diverses présentant de multiples altérations qui donnent lieu à de futures complications par un processus de sélection des plus adaptées. "Cette nouvelle vision de la maladie ouvre la voie au développement de tests de diagnostic très sensibles qui nous permettent de détecter et de traiter ces graines malignes bien des années avant qu'elles ne deviennent incontrôlables", explique Elías Campo.
La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est la leucémie la plus fréquente dans le monde occidental, avec une incidence d'environ 5 cas pour 100 000 habitants par an. Il est généralement indolent, mais peut évoluer vers un lymphome à grandes cellules B très agressif dont la survie médiane est inférieure à un an. Cette transformation tumorale se produit chez environ 5 à 10 % des patients.
Pour l'étude parue dans Nature Medicine, les chercheurs ont entrepris d'étudier en profondeur les altérations qui déterminent la progression de la leucémie en utilisant des échantillons de sang obtenus à différents moments de la maladie avec de nouvelles techniques très sensibles qui comprennent le séquençage du génome de milliers de cellules tumorales à chaque stade de la progression. Des échantillons de tumeurs ont été prélevés chez 19 patients atteints de LLC au moment du diagnostic, de la rechute après différents traitements et jusqu'au moment final de la transformation en lymphome agressif, soit jusqu'à 19 ans après le début de la maladie.
Dans cette étude, ils ont identifié les altérations génomiques qui déterminent la progression de la maladie et, de manière surprenante, ont découvert que quelques cellules au stade le plus précoce de la maladie présentaient déjà ces altérations.
En outre, ils ont également identifié des altérations du métabolisme de ces cellules plus agressives qui, heureusement, semblent constituer une faiblesse de ces cellules, un talon d'Achille qui pourrait être exploité pour traiter ou prévenir ces complications. "Nous avons constaté que si nous traitons les cellules transformées avec un médicament qui bloque ce métabolisme, nous réduisons nettement leur croissance", explique Ferran Nadeu. Ce médicament fait déjà l'objet d'essais cliniques chez des patients atteints d'autres types de leucémie et de tumeurs solides, et l'étude actuelle suggère qu'il pourrait également être utilisé dans la leucémie lymphocytaire chronique.
"Cette recherche illustre comment une transformation agressive se produit dans le contexte d'un cancer indolent, un phénomène qui pourrait être exploré au-delà de ce type de leucémie", déclare Elías Campo. "L'étude démontre que le séquençage de l'ADN et de l'ARN unicellulaire est un outil nécessaire pour poursuivre l'étude de la biologie du cancer et nous aidera à établir des diagnostics et à trouver de nouveaux traitements pour lutter contre la maladie", conclut-il.
L'étude a été rendue possible grâce au financement de la Fondation "la Caixa" et du Conseil européen de la recherche (CER) pour le Dr Elías Campo et de l'American Association for Cancer Research (AACR), de l'European Haematology Association (EHA) et du Lady Tata Memorial Trust pour le Dr Ferran Nadeu.