Nouveaux marqueurs identifiés pour la maladie d'Alzheimer préclinique
Une équipe internationale de chercheurs, dirigée par Barcelonaβeta Brain Research Center (BBRC), avec le soutien de la Fondation La Caixa, a découvert qu'une série de biomarqueurs, récemment décrits pour détecter la phase la plus avancée de la maladie d'Alzheimer, peuvent également détecter la phase préclinique de la maladie dans le liquide céphalorachidien et dans le sang.
Les résultats mettent en évidence le rôle potentiel de la protéine tau comme cible thérapeutique, même pour la prévention de la démence associée à la maladie d'Alzheimer, et permettront d'améliorer la sélection des participants aux essais cliniques pour cette maladie.
Une étude internationale menée par le centre de recherche de la Fondation Pasqual Maragall, le Barcelonaβeta Brain Research Center (BBRC), promu par la Fondation "la Caixa", a analysé une série de nouveaux biomarqueurs de la protéine tau phosphorylée (ou p-tau, son acronyme en anglais), qui est l'une des caractéristiques de la maladie d'Alzheimer, pour savoir s'ils sont également capables de détecter la phase préclinique de la maladie.
Les résultats de l'étude montrent que certains des biomarqueurs récemment décrits pour diagnostiquer la maladie d'Alzheimer en phase de démence peuvent également détecter la phase initiale de la maladie dans le plasma sanguin (c'est le cas du biomarqueur p-tau181), et dans le liquide céphalorachidien (p-tau217 et p-tau231).
Selon le neurologue et premier auteur de l'étude au BBRC, le Dr Marc Suárez-Calvet, « nos conclusions ouvrent la voie au développement de nouvelles méthodes de détection de la phase préclinique de la maladie d'Alzheimer et à l'enrichissement de la sélection des participants pour des études d'intervention ou d'observation visant cette phase asymptomatique de la maladie ».
En ce sens, le Dr Thomas Karikari, co-directeur de l'étude à l'Université de Göteborg, souligne que « l'une des façons possibles d'améliorer le succès du développement des médicaments pour traiter la maladie d'Alzheimer est de les tester sur des personnes qui sont au début de la phase préclinique, lorsque des changements très subtils se produisent dans le cerveau et sont très difficiles à mesurer ». Nos conclusions montrent également le potentiel des outils très sensibles que nous avons développés pour faire progresser la détection précoce et les essais cliniques de la maladie.
L'étude a été publiée dans la revue scientifique EMBO Molecular Medicine, et a impliqué des chercheurs de l'Université de Göteborg, de l'Institut de recherche médicale de l'Hospital del Mar et de l'Hospital del Mar (IMIM), et du Centre de recherche biomédicale en réseau sur la fragilité et le vieillissement en bonne santé (CIBERFES).
De nombreuses années avant l'apparition des symptômes de la maladie d'Alzheimer, deux événements neuropathologiques se produisent dans le cerveau qui confirment actuellement le diagnostic de la maladie : la formation d'enchevêtrements neurofibrillaires de la protéine tau et l'accumulation de plaques de protéine bêta-amyloïde.
La protéine tau ajoutée aux enchevêtrements formés dans le cerveau est anormalement hyperphosphorylée dans le continuum de la maladie d'Alzheimer. L'un des moyens les plus répandus pour le détecter, tant dans la phase préclinique que lorsqu'il y a déjà des symptômes, consiste à mesurer le biomarqueur p-tau181 dans le liquide céphalorachidien.
Au cours des derniers mois, diverses études ont été mises en lumière qui suggèrent qu'il est possible de diagnostiquer la maladie d'Alzheimer et de définir le degré de la maladie en analysant d'autres biomarqueurs de la protéine tau. L'objectif de cette étude est de vérifier si ces nouveaux biomarqueurs découverts sont également efficaces pour détecter la phase préclinique de la maladie.
La recherche a été menée sur 381 participants à l'étude Alfa + du BBRC, promue par la Fondation "la Caixa". Ces participants ont entre 45 et 75 ans, pour la plupart des descendants de personnes atteintes d'Alzheimer, et ils viennent régulièrement au BBRC pour des tests cliniques, infirmiers, de neuroimagerie et cognitifs. Les participants ne présentent pas d'altérations cognitives, mais certains ont des biomarqueurs associés à la phase préclinique de la maladie.
L'étude Alpha est l'une des cohortes les plus importantes et les mieux caractérisées au monde dédiée à la recherche préclinique sur la maladie d'Alzheimer. Grâce aux nombreuses données dont disposent les participants, les chercheurs ont pu analyser la présence de ces nouveaux biomarqueurs de la protéine tau et la comparer aux mesures d'autres biomarqueurs dans des échantillons de liquide céphalorachidien, de sang et de tests de neuroimagerie tels que la tomographie par émission de positrons.
Les résultats de la recherche ont révélé que les biomarqueurs p-tau181, p- tau217 et p-tau231 servent à détecter la phase préclinique de la maladie d'Alzheimer, même lorsque seuls des changements très subtils dans la pathologie de la protéine bêta-amyloïde sont détectés. Ils sont également capables de différencier les participants avec et sans pathologie amyloïde. « Nos recherches suggèrent que dans la phase préclinique de la maladie d'Alzheimer, des changements très précoces du métabolisme tau se produisent, suite à la modification du métabolisme de la protéine bêta-amyloïde. Cela suggère donc le rôle potentiel de la protéine tau comme cible thérapeutique, même pour la prévention de la démence associée à la maladie d'Alzheimer », explique le Dr José Luis Molinuevo, responsable du programme de prévention de la maladie d'Alzheimer du BBRC et auteur principal de l'étude.
D'autre part, le Dr Suárez-Calvet souligne que le biomarqueur détecté dans le sang « pourrait changer la pratique clinique dans les prochaines années, car il permettra d'améliorer le diagnostic des patients atteints de la maladie d'Alzheimer, tant dans sa phase asymptomatique que dans sa phase symptomatique ». Les chercheurs du BBRC continueront à développer cette ligne de recherche dans un nouveau laboratoire équipé des techniques les plus avancées pour déterminer ces marqueurs et d'autres biomarqueurs de la maladie d'Alzheimer.
Suárez-Calvet M, Karikari T, Ashton N, Lantero-Rodríguez J, Milà-Alomà M, Gispert JD, Salvadó G, Minguillón C, Fauria K, Shekari M, Grau-Rivera O, Arenaza-Urquijo E, Sala- Vila A, Sánchez-Benavides G, González-de-Echábarri J, Kollmorgen G, Stoops E, Vanmechelen E, Zetterberg H, Blennow K, Molinuevo JL. Les nouveaux biomarqueurs tau phosphorylés à T81, T217 ou T231 s'élèvent dans les premiers stades du continuum préclinique de la maladie d'Alzheimer lorsque seuls des changements subtils dans la pathologie Aβ sont détectés. EMBO. Médecine moléculaire. Novembre 2020