Un médicament antirétroviral commun améliore les capacités cognitives d'un modèle de souris atteint du syndrome de Down

La lamivudine, un médicament antirétroviral couramment utilisé pour le traitement du VIH, améliore les capacités cognitives d'un modèle de souris atteint du syndrome de Down, selon une nouvelle étude conjointe de chercheurs du Centre de régulation génomique (CRG) et de l'Institut de recherche sur le sida IrsiCaixa, un centre promu conjointement par la Fondation "la Caixa" et le Département de la santé du gouvernement catalan. L'article a été publié dans le Journal of Cellular and Molecular Medicine.

Bien que des études cliniques soient nécessaires pour confirmer que le médicament a un effet similaire chez l'homme, les résultats de cette étude animale soulignent le potentiel de l'utilisation d'interventions pharmacologiques telles que la lamivudine - ou d'autres médicaments capables de bloquer la même cible thérapeutique - comme traitement pour améliorer les troubles cognitifs chez les personnes atteintes du syndrome de Down.

Le syndrome de Down est une affection causée par la présence d'un chromosome supplémentaire dans le génome. Normalement, le génome humain contient 23 paires de chromosomes, mais dans le cas du syndrome de Down, l'une de ces paires comporte trois copies au lieu de deux, à savoir le chromosome numéro 21. Il en résulte une déficience intellectuelle qui peut aller de légère à modérée et qui affecte les capacités cognitives générales telles que la mémoire, la capacité d'attention et la parole. En outre, lorsqu'elles atteignent l'âge adulte, les personnes atteintes du syndrome de Down connaissent un vieillissement accéléré. Il en résulte l'apparition d'un déclin cognitif qui, dans la population générale, serait typique des personnes âgées.

Les personnes atteintes du syndrome de Down présentent également un risque accru de maladie d'Alzheimer, car leur chromosome 21, qui est triplé, contient les gènes d'une protéine particulièrement importante pour la maladie d'Alzheimer. Cette protéine, connue sous le nom de précurseur de la protéine amyloïde (APP), a la capacité de s'accumuler dans le cerveau en générant des agrégats de protéines qui entraînent une altération des fonctions cérébrales. La présentation de ces agrégats de protéines est courante chez la plupart des individus adultes de plus de 40 ans atteints du syndrome de Down.

Pour favoriser une vie indépendante, la plupart des personnes atteintes du syndrome de Down font l'objet d'interventions psychosociales telles que la thérapie de stimulation cognitive, l'une des seules options thérapeutiques actuellement disponibles, les interventions pharmacologiques étant pour l'instant indisponibles. Désormais, les résultats de cette étude indiquent une voie possible de traitement médicamenteux et positionnent les rétrotransposons comme une cible thérapeutique potentielle de grand intérêt pour le syndrome de Down.

Les rétrotransposons sont des segments d'ADN qui changent d'emplacement dans le génome lui-même en créant des copies d'ARN d'eux-mêmes pour sortir de la zone du génome où ils se trouvent et se reconvertir en ADN afin de pouvoir être réinsérés dans le génome, mais à un autre endroit. Ces segments peuvent s'insérer dans des zones spécifiques du génome et, par hasard, se positionner dans des régions promotrices de gènes associés à des maladies neurodégénératives, ce qui renforce leur activité. L'activité de ces segments d'ADN pour sauter d'un site à l'autre dans le génome augmente avec l'âge.

En outre, les rétrotransposons présentent certaines similitudes avec le VIH en ce sens que, comme lui, ils doivent passer de l'ADN à l'ARN, et vice versa, pour faire des copies d'eux-mêmes. Les chercheurs ont donc émis l'hypothèse que l'utilisation de molécules capables d'inhiber la réplication du VIH - comme l'enzyme transcriptase inverse - pourrait également fonctionner pour bloquer les rétrotransposons.

"Le VIH et les rétrotransposons ont tous deux besoin de la même molécule pour faire des copies d'eux-mêmes : l'enzyme transcriptase inverse", explique le Dr Bonaventura Clotet, directeur d'IrsiCaixa. "La communauté scientifique avait montré que la lamivudine, un inhibiteur de cette enzyme déjà utilisé contre le VIH, diminuait l'activation des rétrotransposons chez les souris âgées. Nous avons donc pensé que l'utilisation de la lamivudine pourrait également être utile pour contrer les troubles cognitifs associés au syndrome de Down", ajoute-t-il.

Pour le démontrer, les chercheurs ont travaillé avec des souris Ts65Dn, le modèle animal du syndrome de Down le plus étudié à ce jour. Pendant quatre mois, un groupe de souris a été traité à la lamivudine, tandis que l'autre a servi de témoin uniquement dans l'eau. L'équipe a ensuite mené plusieurs expériences comportementales destinées à tester l'activité locomotrice, la mémoire de reconnaissance et l'anxiété. Ils ont constaté que les souris recevant de la lamivudine présentaient des capacités cognitives améliorées. Les résultats de l'étude émettent l'hypothèse que les bénéfices observés de la lamivudine pourraient être dus à son effet sur un ou plusieurs variants du gène APP.

"Notre travail vise à soutenir les personnes atteintes du syndrome de Down et leurs familles en leur donnant plus d'options pour une vie indépendante, en particulier pour les personnes touchées par la maladie d'Alzheimer à un stade précoce", explique la Dre Mara Dierssen, chercheuse du CRG et co-auteur de l'étude.

"Nous avons encore besoin de traitements médicamenteux qui contribuent systématiquement à améliorer les fonctions de mémoire, d'attention et de langage, ou à prévenir le déclin cognitif associé au vieillissement. Cette étude est un pas en avant pour changer cette situation, car elle révèle que l'activité des rétrotransposons est un mécanisme intéressant à étudier non seulement dans le vieillissement, mais aussi dans les troubles du développement neurologique", conclut la Dre Dierssen.

La lamivudine est un médicament délivré sur ordonnance approuvé par les autorités médicales des États-Unis et de l'Union européenne pour le traitement de l'infection par le VIH chez les adultes et les enfants. La prochaine étape pour l'équipe de recherche est de lancer des essais cliniques avec le médicament pour les personnes atteintes du syndrome de Down et de la maladie d'Alzheimer.