Antiviraux et vaccins : l'aide pour arrêter le coronavirus est en route
Une semaine après que la Chine ait notifié à l'OMS les premiers cas de pneumonie sévère d'origine inconnue, l'agent causal a été identifié : le nouveau coronavirus SRAS-CoV-2. Quelques jours plus tard, son génome était disponible. En un peu moins de trois mois, nous avons plus de 970 articles scientifiques dans la base de données PubMed.
La connaissance de la biologie du virus facilite la conception de stratégies thérapeutiques (antiviraux) et préventives (vaccins). Nous savons que son génome est similaire à 79 % à celui du SRAS. Nous savons que la clé de l'entrée du virus dans la cellule est la protéine S, et que le verrou dans la cellule est le récepteur ACE2.
La protéine S du SRAS-CoV-2 présente une similitude de 76 % avec son homologue du SRAS et une plus grande affinité pour le récepteur ACE2, ce qui pourrait expliquer pourquoi le nouveau coronavirus est plus contagieux et transmissible que le SRAS. L'entrée du virus est également facilitée par une protéase dans la cellule elle-même, appelée TMPRSS211.
Il existe d'autres gènes importants du SRAS-CoV-2 qui agissent lorsque le virus est déjà à l'intérieur de la cellule. Il s'agit de l'ARN polymérase (RdRp), une enzyme qui réplique le génome du virus, et des protéases C3CLpro et PLpro, qui interviennent dans la transformation des protéines virales. Ces gènes présentent une similitude avec les gènes du SRAS de 95, 95 et 83 % respectivement.
Au cours de ces trois petits mois, il existe déjà plusieurs propositions thérapeutiques et vaccins contre le nouveau coronavirus. Jamais auparavant la science n'avait fait autant de progrès en si peu de temps pour combattre une épidémie. Beaucoup de propositions proviennent de groupes de recherche qui travaillent depuis des années contre d'autres virus, en particulier le SRAS et le MERS. Tout ce savoir accumulé nous permet aujourd'hui d'aller à une vitesse jamais vue auparavant.
Connaître en détail le génome du virus et la façon dont il se multiplie à l'intérieur des cellules nous permet de proposer des antiviraux qui le bloquent et inhibent sa multiplication.
Inhiber l'entrée du virus
La chloroquine est utilisée depuis des années contre le paludisme. Ce médicament (disponible et bon marché) est également connu pour être un antiviral puissant car il bloque l'entrée du virus dans la cellule. C'est pourquoi plusieurs groupes de recherche s'intéressent à la question de savoir si elle est efficace pour réduire la charge virale chez les patients atteints du SRAS-CoV-2.
Certains des virus qui sont entourés d'une enveloppe, comme le SRAS-CoV-2, entrent dans la cellule par endocytose, formant une petite vésicule. Une fois à l'intérieur, une baisse du pH favorise la fusion de l'enveloppe du virus avec la membrane vésiculaire qui la contient, de sorte qu'elle se libère dans le cytoplasme.
La chloroquine empêche cette baisse du pH, ce qui inhiberait la fusion des membranes pour empêcher le virus de pénétrer dans le cytoplasme cellulaire. Jusqu'à présent, il a été démontré que l'hydroxychloroquine, un dérivé moins toxique, inhibe la réplication du SRAS-CoV-2 in vitro dans les cultures cellulaires.
Ce n'est pas la seule proposition en cours de répétition. Le barcitinib, un médicament anti-inflammatoire approuvé pour traiter la polyarthrite rhumatoïde, pourrait inhiber l'endocytose du virus. Le mésylate de camostat, un médicament approuvé au Japon pour l'inflammation du pancréas, inhibe la protéase cellulaire TMPRSS2 nécessaire à l'entrée du virus. Il a été démontré que ce composé bloque l'entrée du virus dans les cellules pulmonaires.
Inhiber l'ARN polymérase virale
L'un des antiviraux les plus prometteurs contre le SRAS-CoV-2 est le remdesivir, un analogue nucléotidique de l'inhibiteur de l'ARN polymérase virale, qui empêche le virus de se multiplier à l'intérieur de la cellule.
Il a déjà été utilisé contre le SRAS et le MERS et a été testé avec succès lors des dernières épidémies d'Ebola, ainsi que contre d'autres virus à ARN génome. Il s'agit donc d'un antiviral à large spectre. Au moins douze essais cliniques de phase II sont déjà en cours en Chine et aux États-Unis, et un autre essai de phase III a commencé avec 1 000 patients en Asie.
Un autre inhibiteur de l'ARN polymérase virale à large spectre qui a déjà commencé les essais cliniques est le favipiravir : les premiers résultats avec 340 patients chinois ont été satisfaisants. Le médicament a été approuvé pour inhiber le virus de la grippe et testé contre d'autres virus à ARN.
Inhibiteurs des protéases
Il a été suggéré que la combinaison du ritonavir et du lopinavir inhibe les protéases du SRAS-CoV-2. Ces composés sont déjà utilisés pour traiter l'infection par le VIH.
Le lopinavir est un inhibiteur de la protéase du virus, qui se dégrade facilement dans le sang du patient. Le ritonavir agit comme un protecteur et empêche le lopinavir de se décomposer, c'est pourquoi ils sont donnés ensemble.
Malheureusement, un article vient d'être publié avec 199 patients montrant que le traitement au ritonavir/lopinavir n'est pas efficace contre le coronavirus.
Toutefois, la bonne nouvelle est qu'il existe au moins 27 essais cliniques avec différentes combinaisons de traitements antiviraux tels que l'interféron alpha-2b, la ribavirine, la méthylprednisolone et l'azvudine.
Ce sont des traitements expérimentaux pour le moment, mais ils offrent un espoir pour les cas les plus graves et les plus sévères.
L'autre stratégie pour contrôler le virus est la vaccination. N'oubliez pas qu'ils sont préventifs : ils sont développés maintenant pour nous protéger de la prochaine vague du virus, si elle revient. L'OMS dispose d'une liste d'au moins 41 candidats.
L'un des plus avancés est peut-être la proposition chinoise, un vaccin recombinant à base de vecteur adénoviral avec le gène S du SRAS-CoV-2, qui a déjà été testé sur des singes et dont on sait qu'il produit une immunité. Un essai clinique de phase I doit commencer avec 108 volontaires sains, âgés de 18 à 60 ans, testant trois doses différentes. L'objectif est de tester la sécurité du vaccin (s'il y a des effets secondaires) et de déterminer quelle dose induit la plus forte réponse des anticorps.
D'autres propositions sont promues par le CEPI, un partenariat international dans lequel des organisations publiques, privées, civiles et philanthropiques collaborent pour développer des vaccins contre de futures épidémies. Elle finance actuellement huit projets de vaccins contre le SRAS-CoV-2 qui comprennent des vaccins recombinants, protéiques et à base d'acide nucléique.
Voici ce qu'ils sont :
Vaccin recombinant contre le virus de la rougeole (Institut Pasteur, Themis Bioscience et Université de Pittsburgh)
Il s'agit d'un vaccin construit à partir d'un virus de la rougeole vivant atténué ou défectueux, utilisé comme véhicule et contenant un gène qui code une protéine du virus SRAS-CoV-2.
De cette façon, le virus vecteur délivre directement l'antigène du SRAS-CoV-2 au système immunitaire pour induire une réponse protectrice. Ce consortium a déjà une expérience avec des vaccins similaires contre le MERS, le VIH, la fièvre jaune, le virus du Nil occidental, la dengue et d'autres maladies émergentes. Il est en phase préclinique.
Vaccin recombinant contre le virus de la grippe (Université de Hong Kong)
Il s'agit également d'un vaccin vivant qui utilise comme vecteur un virus de la grippe atténué, dont le gène de virulence NS1 a été supprimé, et qui n'est donc pas virulent.
Un gène du SRAS-CoV-2 est ajouté à ce virus vecteur. Cette proposition présente certains avantages : elle pourrait être combinée avec n'importe quelle souche du virus de la grippe saisonnière et servir ainsi de vaccin antigrippal, elle peut être fabriquée rapidement dans les mêmes systèmes de production déjà en place pour les vaccins antigrippaux, et elle pourrait être utilisée comme vaccin à pulvérisation intranasale. Il est en phase préclinique.
Vaccin recombinant utilisant l'adénovirus du chimpanzé Oxford, ChAdOx1 (Jenner Institut , Université d'Oxford)
Ce vecteur atténué est capable de porter un autre gène qui code pour un antigène viral. Il a été testé sur des volontaires avec des modèles pour le MERS, la grippe, le chikungunya et d'autres agents pathogènes tels que le paludisme et la tuberculose.
Ce vaccin peut être fabriqué à grande échelle dans des lignées cellulaires d'embryons d'oiseaux. L'adénovirus recombinant porte le gène de la glycoprotéine S du SRAS-CoV-2. Il est en phase préclinique.
Vaccin protéique recombinant obtenu par la technologie des nanoparticules (Novavax)
Cette société a déjà en phase clinique III des vaccins contre d'autres infections respiratoires telles que la grippe adulte (Nano-Flu) et le virus respiratoire syncytial (RSV-F) et a fabriqué des vaccins contre le SRAS et le MERS.
Sa technologie est basée sur la production de protéines recombinantes qui sont assemblées en nanoparticules et administrées avec un adjuvant breveté, Matrix-M. Ce composé (un mélange de saponines végétales, de cholestérol et de phospholipides) est un immunogène bien toléré, capable de stimuler une réponse immunitaire non spécifique puissante et durable. L'avantage est que cela permettrait de réduire le nombre de doses nécessaires (évitant ainsi la revaccination). Il est en phase préclinique.
Vaccin protéique recombinant (Université du Queensland)
Elle consiste à créer des molécules chimériques capables de maintenir la structure tridimensionnelle originale de l'antigène viral. Ils utilisent une technique appelée « clamp moléculaire », qui permet de produire des vaccins en utilisant le génome du virus en un temps record. Il est en phase préclinique.
Vaccin ARNm-1273 (moderne)
Il s'agit d'un vaccin composé d'un petit fragment d'ARN messager avec l'instruction de synthétiser une partie de la protéine S du SRAS-Co-V. L'idée est qu'une fois introduites dans nos cellules, ces mêmes cellules fabriqueraient cette protéine, qui agirait comme un antigène et stimulerait la production d'anticorps. Il est déjà en phase clinique et a commencé à être testé sur des volontaires sains.
Vaccin à ARN messager (CureVac)
Il s'agit d'une proposition similaire, avec des molécules d'ARN messager recombinant qui sont facilement reconnues par la machinerie cellulaire et produisent de grandes quantités d'antigènes. Ils sont conditionnés dans des nanoparticules lipidiques ou d'autres vecteurs. En phase préclinique.
Vaccin à ADN INO-4800 (Inovio Pharmaceuticals)
Il s'agit d'une plateforme qui fabrique des vaccins synthétiques avec de l'ADN du gène S à la surface du virus. Ils avaient déjà développé un prototype contre le MERS (le vaccin INO-4700) qui est en phase II.
Ils ont récemment publié les résultats de la phase I avec ce vaccin INO-4700 et ont prouvé qu'il était bien toléré et produisait une bonne réponse immunitaire (niveaux élevés d'anticorps et bonne réponse des cellules T, maintenue pendant au moins 60 semaines après la vaccination). En phase préclinique.
La proposition espagnole vient de recevoir un financement express du gouvernement espagnol. Il s'agit du vaccin du groupe de Luis Enjuanes et Isabel Sola, un vaccin vivant atténué qui pourrait être plus facile à fabriquer et beaucoup plus immunogène (plus grande capacité à stimuler le système immunitaire).
Dans ce cas, l'idée est, à partir du génome de l'ARN du virus, de le rétro-transcrire en ADN, et sur cette réplique de construire des mutants qui ne sont pas virulents. En bref, fabriquer une copie modifiée du virus qui est incapable de produire la maladie, mais qui sert à activer nos défenses.
Il n'existe pas encore de vaccin antiviral ou spécifique contre le SRAS-Cov-2 approuvé. Toutes ces propositions d'antiviraux et de vaccins sont en phase expérimentale. Certains ne fonctionneront pas, mais les chances de succès sont élevées.
En outre, une revue de l'ensemble de l'arsenal thérapeutique et des vaccins en recherche et développement contre d'autres coronavirus humains, tels que le SRAS et le MERS, vient d'être publiée.
Il existe plus de 2 000 brevets relatifs aux coronavirus SRAS et MERS. 80% sur les agents thérapeutiques, 35% sur les vaccins et 28% sur les techniques de diagnostic (un brevet peut couvrir plusieurs aspects, le total dépasse donc 100%).
Dans cette liste figurent plusieurs centaines de brevets sur des anticorps, des cytokines, des thérapies d'interférence ARN et d'autres interférons qui sont en phase de recherche et développement pour les coronavirus SRAS et MERS, et qui pourraient bien fonctionner contre le nouveau SRAS-CoV-2.
Il existe également plusieurs dizaines de brevets sur des vaccins potentiels contre le SRAS et le MERS dont nous pouvons tirer parti pour lutter contre le SRAS-CoV-2. Il s'agit de vaccins de toutes sortes : vaccins inactivés tués, vaccins vivants atténués, ADN, ARN messager et vaccins VLP. Tout cela montre qu'il existe une immense quantité de connaissances scientifiques qui permettront d'accélérer les essais cliniques et expérimentaux pour combattre ce virus.
L'OMS a annoncé la création d'un consortium international, appelé Solidarity, dont l'objectif est de rechercher un traitement efficace avec COVID-19. À ce jour, l'Afrique du Sud, l'Argentine, le Bahreïn, le Canada, l'Espagne, la France, l'Iran, la Norvège, la Suisse et la Thaïlande participent à ce projet d'essai clinique mondial de grande envergure, et de plus en plus de nations devraient s'y associer.
Il n'y a pas de doute : l'heure est à la science et à la solidarité.
Ignacio López-Goñi est professeur de microbiologie de l’Université de Navarra
Ignacio López-Goñi ne perçoit pas de salaire, ne pratique pas le travail de consultant, ne possède pas d'actions et ne reçoit pas de financement d'une société ou d'une organisation qui pourrait bénéficier de cet article, et il a déclaré qu'il n'avait pas de liens pertinents au-delà du poste universitaire cité.