Rabinovich : « L'immunothérapie pourrait traiter toutes ces maladies à caractère inflammatoire »

Dans la pharmacie de ses parents à Cordoue (Argentine), Gabriel Rabinovich a compris dès son enfance que sa vocation était liée à la santé et au bien-être des personnes. Ses recherches sur le rôle des galectines dans le système immunitaire, qui ont ouvert de nouvelles voies pour le traitement du cancer et des maladies auto-immunes, l'ont imposé comme une référence internationale. Aujourd'hui, le biochimiste relève un nouveau défi : diriger l'un des groupes de recherche du CaixaResearch Institute, le premier centre de recherche spécialisé en immunologie en Espagne.  

Étiez-vous déjà intéressé par les sciences quand vous étiez enfant ? Avez-vous eu un modèle qui vous a marqué ?

Mes parents avaient une pharmacie dans la ville de Cordoba (en Argentine) et je les aidais à ranger les médicaments et à accueillir les patients. Je me souviens avoir dit à mon père : « Je veux faire quelque chose en rapport avec la santé pour améliorer la vie des patients ». J'ai également été influencé par deux professeurs de biologie et de chimie au lycée, qui m'ont fait aimer les sciences. Et quand j'ai eu 13 ans, ma sœur Sandra m'a offert le livre Cosmos, de Carl Sagan. Cette phrase m'a marqué : « Quelle que soit la voie que nous suivons, notre destin est indissolublement lié à la science. Il est essentiel pour notre simple survie que nous comprenions la science. De plus, la science est un délice ; l'évolution nous a faits tels que le fait de comprendre nous procure du plaisir, car celui qui comprend a plus de chances de survivre ».  

Quelle est votre principale motivation en tant que chercheur ?  

Pour moi, faire de la recherche, c'est découvrir pour transformer les connaissances, le monde et la société. C'est offrir des opportunités : des opportunités aux étudiants de se former, des opportunités aux patients d'améliorer leur état de santé et cette opportunité d'introduire de nouvelles connaissances originales dans le savoir universel.  

Quel rôle jouent les sucres (glycanes) dans la vie de nos cellules ? 

Avant, lorsque nous étudiions la chimie biologique, on nous disait que les sucres étaient un élément décoratif des cellules qui formait ce qu'on appelle le glycocalyx. Pendant des années, nous avons pensé qu'ils n'avaient aucune fonction. Aujourd'hui, on sait qu'ils contiennent des informations biologiques essentielles qui peuvent être déchiffrées par des protéines qui s'y lient, appelées lectines. En se liant à ces sucres de manière spécifique, selon le type de sucre et sa configuration, elles indiquent à ces cellules quoi faire, si elles doivent proliférer, mourir ou se différencier.  

Et quel est leur rôle dans le système immunitaire ?

Notre système immunitaire réagit normalement aux microbes, bactéries, virus, parasites, champignons ou tumeurs. Mais à un moment donné, la réponse immunitaire de ces milliards de lymphocytes qui ont déjà réagi doit revenir à la normale, sinon nous risquons de développer une maladie auto-immune, comme la polyarthrite rhumatoïde, la sclérose en plaques, le diabète, etc. Nous avons découvert qu'une protéine de la famille des galectines, la galectine 1, a la capacité de décoder les sucres dans les lymphocytes, les cellules du système immunitaire ou les cellules endothéliales, et de favoriser les programmes immunitaires et vasculaires. Lorsque la réponse immunitaire atteint son pic, la galectine 1 est chargée de rééquilibrer le système immunitaire. 

À partir de cette découverte, nous avons pu créer une plateforme thérapeutique basée sur la galectine 1 qui permet d'éliminer les lymphocytes qui causent des dommages, par exemple aux articulations dans le cas de la polyarthrite rhumatoïde, aux gaines de myéline du cerveau dans la sclérose en plaques ou au pancréas dans le diabète.  

Cette découverte a-t-elle eu d'autres implications ? 

Nous avons également découvert quelque chose de très intéressant : pourquoi les lymphocytes des femmes enceintes ne nuisent pas au fœtus (qui est composé pour moitié d'antigènes maternels et pour moitié d'antigènes paternels). Il s'avère que la galectine 1 inhibe ces lymphocytes maternels pendant le premier trimestre de la grossesse afin de ne pas nuire au fœtus.  

Et dans le cas des tumeurs ?  

Nous avons observé que, lorsqu'elles se développent, les tumeurs s'approprient cette protéine et, lorsqu'un lymphocyte vient les attaquer, elles produisent de la galectine 1 pour l'éliminer et échapper à la réponse immunitaire. En d'autres termes, la galectine 1 est bénéfique dans certains cas (pendant la grossesse ou pour résoudre la réponse inflammatoire), mais nocive dans le cas du cancer. 

Avez-vous réussi à traiter ces tumeurs ?  

Nous avons conçu un anticorps monoclonal qui neutralise la galectine 1 et, dans des modèles expérimentaux de différents types de tumeurs, nous avons réussi à l'éliminer pour augmenter la réponse immunitaire. Cela empêche également la formation de vaisseaux sanguins, de sorte que la tumeur ne reçoit plus d'oxygène ni de nutriments, ce qui ralentit sa croissance.  

Ce type de médicaments pourrait-il représenter le remède définitif pour certains types de cancer ? 

Je préfère parler de traitement. Dans le cas de l'immunothérapie, il y a eu une révolution énorme au cours des dernières décennies. Auparavant, personne ne pensait que stimuler la réponse immunitaire contre une tumeur pouvait être le secret pour l'éliminer : l'accent était mis sur la chimiothérapie, la radiothérapie, en se concentrant sur la cellule tumorale. Aujourd'hui, l'accent est mis sur le microenvironnement et, si l'on tient compte du fait que la galectine 1 module différents composants de ce microenvironnement, cela laisse penser que son blocage pourrait moduler les tumeurs, y compris celles qui sont résistantes à l'immunothérapie. C'est ce que nous vérifions actuellement dans des modèles expérimentaux. L'une des tumeurs où cette approche est la plus efficace est le cancer colorectal, mais nous l'avons extrapolée à une grande diversité de tumeurs.  

Fin 2024, il a été annoncé que votre équipe était l'un des premiers groupes de recherche du nouveau CaixaResearch Institute. Quel impact ce nouveau modèle de centre peut-il avoir sur le paysage de la recherche scientifique en Espagne ? 

C'est un modèle unique. Sa singularité réside dans le fait qu'il sera entièrement dédié à l'immunologie et, aujourd'hui, l'immunothérapie apporte des solutions à de nombreuses pathologies qui étaient auparavant traitées par des spécialistes. Au-delà des infections ou de l'interaction pathogène-hôte, l'immunothérapie apporte des solutions en neurologie (appliquée à la maladie d'Alzheimer ou à la sclérose en plaques), en cardiologie (par l'inhibition de la réponse inflammatoire dans les pathologies cardiovasculaires), en endocrinologie et, bien sûr, en cancérologie. On sait aujourd'hui que l'immunothérapie peut être utilisée pour traiter chacune de ces maladies, car elles ont toutes une origine inflammatoire. En effet, le vieillissement lui-même s'accompagne d'une inflammation sous-jacente et, si nous la comprenions mieux, nous pourrions vieillir en meilleure santé. 

Le CaixaResearch Institute promet d'être un fleuron de la production de qualité et, d'autre part, du transfert de toutes ces connaissances afin de créer de nouveaux produits et d'apporter une contribution à la société dans son ensemble. Le soutien de la Fondation « la Caixa » est une garantie supplémentaire.  

Sur quoi va travailler votre équipe ? 

Nous allons étudier l'action coordonnée de ce que nous appelons les glyco-checkpoints, qui sont ces interactions entre les lectines et les glycanes, afin de comprendre comment ils régulent les maladies immunitaires. Notre recherche portera sur trois axes : le cancer, l'auto-immunité (en particulier les maladies neurodégénératives) et les infections (les interactions pathogène-hôte). 

Pourquoi avez-vous considéré que Barcelone et ce centre en particulier étaient le meilleur endroit pour mener vos recherches et faire avancer la phase clinique des projets ?  

La génération de nouvelles connaissances doit s'accompagner d'une articulation globale afin que ces connaissances puissent atteindre la population, former des ressources humaines et commencer à toucher les plus jeunes. Barcelone dispose d'un écosystème très soigné et bien structuré en matière de science, de technologie et d'innovation, ce qui n'est pas le cas partout. Au CaixaResearch Institute, nous aurons en outre la chance de collaborer avec d'autres instituts et de faire de la science de manière collective.  

À quoi ressembleront les traitements contre le cancer et les maladies auto-immunes dans les dix prochaines années ?  

La médecine de précision révolutionne la manière de traiter ces maladies, car elle permet d'identifier les patients qui vont bénéficier de chaque traitement. Mon souhait est qu'à l'avenir, nous n'ayons plus à dire aux patients « il n'y a plus d'espoir ». Car chez ceux qui développent une résistance à un traitement donné, nous pourrons identifier la cause de cette résistance et mettre au point un nouveau médicament ad hoc. L'interaction entre le médecin et le chercheur sera fondamentale. D'où l'importance du CaixaResearch Institute et de la collaboration avec d'autres hôpitaux pour créer un dialogue fluide avec les médecins.