Ils identifient l'une des clés de la forte agressivité du cancer du pancréas
L'un des facteurs qui contribuent à cette agressivité est son microenvironnement tumoral, connu sous le nom de stroma, qui représente la majeure partie de la tumeur et qui est formé par un réseau de protéines et de différentes cellules non tumorales. Parmi celles-ci, les fibroblastes jouent un rôle clé, car ils aident les cellules tumorales à se développer et augmentent leur résistance aux médicaments.
Aujourd'hui, une étude menée par des chercheurs de l'Institut de recherche de l'hôpital de la mer, de l'IIBB-CSIC-IDIBAPS, de la Mayo Clinic, de l'Institut de biologie et de médecine expérimentale (CONICET, Argentine) et du CaixaResearch Institute, a identifié un nouveau facteur déterminant qui influe sur cette caractéristique du cancer du pancréas, une fonction jusqu'alors inconnue du protéine Galectine-1 dans le noyau des fibroblastes. Cette découverte, publiée dans la revue PNAS, apporte de nouvelles clés pour mieux comprendre le rôle de ces cellules dans la progression du cancer du pancréas.
« On considère que ce stroma est un élément clé de la biologie si agressive du cancer du pancréas, car il interagit avec les cellules tumorales, les protège et empêche l'action des médicaments. De plus, les cellules du stroma, en particulier les fibroblastes, produisent des substances qui favorisent la tumeur et facilitent la croissance et la dissémination », explique la docteure Pilar Navarro, coordinatrice du groupe de recherche sur les nouvelles cibles moléculaires du cancer de l'Institut de recherche de l'hôpital de la Mar et de l'IIBB-CSIC-IDIBAPS. Jusqu'à présent, il avait été identifié que les fibroblastes sécrétaient la galectine-1, une protéine aux propriétés pro-tumorales. Cette étude démontre maintenant que ce composé se trouve également à l'intérieur des fibroblastes, en particulier dans le noyau, où il joue un rôle clé dans le contrôle de l'expression génique.
La présence de cette molécule active les fibroblastes, de sorte qu'ils contribuent au développement des cellules tumorales. Les chercheurs ont découvert que « la galectine-1 peut réguler l'expression génique de ces cellules à un niveau spécifique sans modifier la séquence de l'ADN, par contrôle épigénétique.
L'un des gènes sur lesquels il agit est le gène KRAS, qui joue un rôle fondamental dans les tumeurs pancréatiques », indique la Dre Navarro. Ce gène est également présent dans les cellules tumorales de 90 % des patients, mais dans ce cas, il est muté. Il est considéré comme l'un des principaux responsables de la croissance incontrôlée et de l'agressivité de la tumeur.
Concevoir de nouvelles stratégies
L'équipe responsable du travail avait déjà identifié dans des études antérieures le rôle important de la galectine-1 dans le cancer du pancréas. Cependant, les nouvelles fonctions découvertes ouvrent la voie à la conception de nouvelles stratégies pour lutter contre ce type de tumeur. « Jusqu'à présent, les efforts se concentraient sur l'inhibition de la galectine-1 sécrétée par le stroma qui entoure la tumeur. Nous constatons maintenant qu'il faut également bloquer la protéine présente dans le noyau des fibroblastes », affirme la Dre Neus Martínez-Bosch, chercheuse à l'Institut de recherche de l'hôpital de la Mar. « Nous devons trouver de nouveaux inhibiteurs qui agissent à l'intérieur des fibroblastes et pas seulement sur la protéine qu'ils sécrètent », ajoute-t-elle.
Pour mener à bien cette étude, les chercheurs ont travaillé avec des échantillons de patients atteints d'un cancer du pancréas, ce qui leur a permis d'analyser la présence et la fonction de la galectine-1 dans le noyau des fibroblastes. En outre, ils ont mené des expériences in vitro avec des lignées de cellules fibroblastiques humaines, où ils ont étudié les effets de l'inhibition du gène KRAS et de la protéine, observant une désactivation de ces cellules. Cela empêcherait les fibroblastes de collaborer avec les cellules tumorales.
La Dre Judith Vinaixa, également chercheuse au centre de recherche de l'hôpital del Mar et première signataire de l'étude, souligne la pertinence de ces résultats, assurant que « nous avons prouvé l'importance du rôle de la galectine-1 dans le noyau cellulaire des fibroblastes, où elle régule l'expression de multiples gènes importants pour la cellule ».
Le Dr Gabriel Rabinovich, chercheur à l'IBYME (CONICET) et au CaixaResearch Institute, explique que les prochaines étapes de la recherche consisteront à explorer des combinaisons thérapeutiques permettant d'inhiber la galectine-1 à la fois extracellulaire et intracellulaire. En effet, cette protéine participe également à des processus clés pour la tumeur, tels que la formation de vaisseaux sanguins et la résistance à l'immunothérapie. C'est pourquoi cette stratégie revêt une importance particulière compte tenu de la capacité antitumorale multiple de l'inhibition de cette protéine ».
Le service de pathologie de l'hôpital del Mar a également participé à cette étude, ainsi que des chercheurs du domaine du cancer du CIBER (CIBERONC).
Article de référence
Vinaixa J, Martínez-Bosch N, Gibert J, Manero-Rupérez N, Santofimia-Castaño P, Baudou FG, Vera RE, Pease DR, Iglesias M, Sen S, Wang X, Almada LL, Marks DL, Moreno M, Iovanna JL, Rabinovich GA*, Fernandez-Zapico ME*, Navarro P.* La galectine-1 nucléaire favorise l'activation KRAS-dépendante des cellules étoilées du cancer du pancréas. Proc Natl Acad Sci U S A. 8 avril 2025 ; 122(14) : e2424051122. doi : 10.1073/pnas.2424051122. Publication électronique 2 avril 2025. PMID : 40172967.
